La Cappella del SS. Sacramento fu realizzata nel 1801 per iniziativa del vescovo Giuseppe Pannilini (1775-1823), a seguito della acquisizione di un terreno adiacente alla cattedrale, di proprietà della famiglia Sozzi, già utilizzato come camposanto. Originariamente concepita come ex voto alla Madonna del Conforto di Arezzo per la cacciata dei Francesi dalla Toscana (1799), fu decorata, insieme all’altare maggiore e alla cappella di Santa Caterina, dal doratore Ignazio Luciani intorno al 1820-1821. É tuttora impreziosita dalla bella tavola del senese Bernardino Fungai, incorniciata da una coppie di pregevoli colonne in marmo nero, provenienti dalla antica basilica extraurbana di Santa Mustiola, demolita nel 1784.